새로운 anti-CAF drug의 발굴과 전임상 검증

■ 아래의 사진에 있는 것처럼 실제 암환자 조직을 관찰해 보면 암세포들은 암세포보다 훨씬 많은 섬유아세포(CAF)로 둘러싸여 있으며 이 CAF가 항암제로부터 암세포를 지켜주고 암세포를 공격하려는 면역세포들을 무력화시킨다는 수 많은 연구결과가 쌓여있음. 그래서 CAF를 억제하는 약제의 개발은 기존 항암제의 한계를 돌파하는 중요한 과제로 판단되고 있음. 

실제 대장암 환자의 진료예. 이 환자는 다른 대장암 환자와 마찬가지로 암세포들이 암세포보다 훨씬 많은 수의 cancer-associated fibroblast(암연관 섬유아세포, CAF)로 둘러쌓여 있음. 이 환자는 불행히도 항암치료에도 효과가 없었으며 결국 전이로 사망함. 오늘날 이런 경우 기존 항암제나 면역 항암제가 효과가 없는 것은 암세포를 둘러싸고 있는 CAF때문이라고 판단하고 있음.

● 현단계 CAF 억제신약 개발현황

▪ 총평 : 이런 이유로 CAF는 매우 유망한 항암신약 표적으로 널리 간주되나 ①CAF의 복잡성, ②CAF와 fibroblast 그 자체에 대한 기초이해 부족, ③암세포만 자라는 게 아니라 암미세환경 자체를 구현하는 적절한 mouse tumor 모델의 부재 등으로 인해 실용화된 신약은 없는 상태임.

▪ 현황 : 아래와 같이 2020년 현재 9개의 약제가 임상시험 중에 있으며 이 중 4개 약제는 현재 임상 제 3상이 진행 중임. 그러나 임상시험 준비 중인 약제는 훨씬 더 많으며 CAF의 복잡성과 다양성을 생각해 보았을 때 이것보다 훨씬 더 많이 시도 될 가능성이 높음.

▪ 전망 : 연구가 진행되면 이 보다 훨씬 더 많은 신약이 개발될 것으로 판단됨. CAF 억제는 그 자체로도 효과적이지만 기존 chemotherapy나 radiation therapy의 효과를 증신시키고 이들 치료에 대한 내성을 억제하며 특히 면역치료와의 병행요법이 기대되고 있음. 상대적으로 연구초기라 경쟁이 덜 치열한 블루오션임.

Target	Drug name	Drug or Ab	Mechanism	current status
FGFR	JNI-42756493	Chemical	Prevent CAF activation	phase I & II
Hedgehog	IPI-926	Chemical	Prevent CAF activation	Clinical trial-fail
TGFb	galunisertib	Ab	Prevent CAF activation	phase III
Angiontensin R	Losartan	chemical	reduce collagen	phase III
CXCR4	AMD3100	Chemical	Prevent CAF activation	phase I & II
ROCK	AT13148	Chemical	Reduce contractility	phase I
FAK	Defactinib	Chemical	Reduce FAK signaling	phase III
LOXL2	Simtuzumab	Ab	anti-cross linking	preclinical
Vitamin D R	Paricalcitol	Chemical	Normalize CAF	phase III

(Ref : Nature Reviews Cancer 2020: 6771)

▪ 총평 : 이런 이유로 CAF는 매우 유망한 항암신약 표적으로 널리 간주되나 ①CAF의 복잡성, ②CAF와 fibroblast 그 자체에 대한 기초이해 부족, ③암세포만 자라는 게 아니라 암미세환경 자체를 구현하는 적절한 mouse tumor 모델의 부재 등으로 인해 실용화된 신약은 없는 상태임.

 

● 본 실험실에서의 anti-CAF 억제신약 개발 전략

: 본 실험실은 10여년간 CAF만 연구하면서 다양한 노하우를 축적하였음. 그간의 경험에서 얻은 교훈은 ①말기암에서 분리한 CAF에 집중할 것 ②아주 간단하고 효율적인 대량 스크리닝 방법이 필요함 ③발굴된 anti-CAF 신약을 테스트하기 위해서는 적절한 전임상 플랫폼의 개발이 절실함. 

: 현재 본 실험실에서는 한국연구재단 중견연구과제로 2번 선정되어 관련 연구를 진행중임.