Nat. Commun., Published: 01 August 2018, 9, Article number: 3016 | https://doi.org/10.1038/s41467-018-05274-6
A positive feedback loop bi-stably activates fibroblasts
1.논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
Fibroblasts는 평상시에 조용한 세포이나, 외부의 자극이나 신호를 받으면 활성화되어 활동성을 가지게 됩니다. 저희 연구에서는 암 주변 stroma인 cancer-associated-fibroblasts(CAFs)에 집중하면서 Twist1이라는 전사인자가 암을 진행시키는데 결정적인 역할을 함을 시작으로 마우스 모델에서의 특정한 패턴 및 의의를 발견하게 되었습니다.
요즘 연구방향들도 암 그 자체만이 아닌 암을 구성하는 환경에도 관심을 갖고 연구의 폭이 넓어진 것도 cancer progression에 중요한 역할을 함이 알려진, 이후부터가 아닐까 생각합니다. 암에 비해 fibroblasts는 많은 연구가 되어 있지 않으므로, 아직까지도 연구의 방향을 디자인함에 따라 새로운 통찰을 가져다 줄 수 있다고 생각합니다.
치료적인 접근에서도 항암제 내성을 갖는 fibroblasts가 있으므로, 치료의 효과를 반감시키기도 한다는 보고들이 있으며, 암 주변에서 물리적인 장벽을 이루어서 치료제가 접근하기 어렵다는 보고도 있습니다. 생각보다 cancer-stroma의 crosstalk이 상당한 고차원적인 언어로 되어 있을 것이며, 그 자체를 붕괴시키는 어떠한 신호체계를 발견하면 암 치료에 획기적인 돌파구가 되지 않을까 생각합니다.
본 연구를 하면서 Twist1이 TNC를 조절한다는 선행연구를 시작으로 셀 모델에서 검증을 하기 시작하였는데, 실질적으로 직접 프로모터에 붙지 않아서 큰 충격을 받았습니다. "왜 붙지 않을까?" "내가 했던 실험이 뭔가가 잘못된 것이 있지 않을까?" 를 수없이 고민하면서 두 가지 유전자에 대한 리서치를 했던 것 같습니다. 무엇을 놓치고 있는 것 같았고 잡히지 않는 두 간극에서 심리적인 불안감에 휩싸였습니다. 그러다가 TNC에 의한 Twist1 발현이 궁금해져서 확인해보다가 연구방향이 잡히기 시작했습니다. 정말 우연에 의한 발상전환이 이 연구의 크나큰 중심을 갖게 해준 것 같아서 매 순간 그때 가졌던 감각을 놓치지 않으려 노력하고 있습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
전 성균관대학교 삼성융합의과학원 소속이며 리서치 펠로우로써 연구를 진행하고 있습니다. 삼성서울병원 내에 위치하고 있기 때문에 다양한 임상적 결과들이 확보되어 있으며, 생물학도로써 실험과 임상학적 의의에 대한 간극에 대해서도 영감을 주셨던 분들이 주변에 많았습니다. 아무래도 학위생활을 삼성융합의과학원에서 했던 이점이 컸다고 생각합니다. 학과의 설립이념에 따라 생물학 이외의 다양한 학문의 접근이 용이하게 커리큘럼이 짜여있으며, 독립학문으로써의 개념이 아닌 다학적인 연구가 될 수 있게 분야별 전문 교수님들이 열의를 보여주신 것도 연구에 큰 도움이 되었습니다.
저희 실험실은 암 미세환경을 구성하는 섬유 아세포에 관심을 갖고 프로젝트를 진행하고 있으며, 분자병리학이라는 주분야를 제한한 것과는 달리 다양한 실험기법들을 구축해 나가면서 스펙트럼을 넓혀가고 있습니다. 이번 논문에 사용된 마우스 모델도 오랜 시간을 준비하면서 시행착오를 겪었기 때문에 그로 인한 실험 노하우들이 많이 쌓였다고 생각합니다. 요즘 제 지도교수님은 컴퓨터 프로그래밍 기반의 시퀀싱 분석 기법도 관심을 많이 갖고 있어서 연구의 완성도를 높이고자 열의를 올리고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
책에 갇혀있던 학문으로 접하는 생물학과, 연구를 하면서 알게 되는 사실의 격차는 너무 컸었던것 같습니다. 어쩌면 전공책에 있던 한 줄의 지식으로 정의되기 위해 수많은 과학자들이 자신의 가설이 사실임을 반증하면서 책에 새겨지지 않았을까 뒤늦게 생각했습니다. 연구를 하면서 스스로에게 질문을 많이 했습니다. "내가 했던 실험결과들이 정말 맞을까?" 아님 "왜 안되는걸까? 내가 했기 때문일까?" 질문에 대한 답을 찾는 동안 생각의 깊이를 알 수 있게 되었고, 처음 지도교수님을 뵈었을 때 제게 해주셨던 말들도 떠올랐습니다. 아이작 뉴턴이 "거인의 어깨 위에 올라섰다"는 말에서 생물학을 바라보는 관점과도 같지 않을까 웃으면서 하셨던 말들이요. 학부 졸업하고 아무것도 모르던 상황에서 같이 웃었는데, 이제서야 뼈저리게 느껴버렸습니다. 우리가 놓치고 있는 부분이 많은 것도 이러한 이유이지 않을까 싶었습니다. 한 문장으로 정의하긴 어렵지만 제 연구활동을 표현하자면, "정답은 아니지만, 가장 근접한 답이야" 입니다.
전 플라스미드를 구축하는 클로닝을 굉장히 좋아했습니다. 생물학에서는 정해진 답도 없고, 간혹 예측하지 못했던 결과들이 속출하지만 그나마 정확한 답이 있는 것은 클로닝이었습니다. 내가 원하는 유전자 데이터베이스를 분석하여 실험재료를 만들어서 검증하는 작업만큼 짜릿한 것은 없었습니다. 특히나, PCR기반으로 하는 실험테크닉은 정말 좋아해서 시간이 지나는지도 모르고 할 때가 많았습니다. 제 선배가 항상 강조했었는데, "재료 준비가 가장 중요해" 가 아직도 귓가에 맴도는 것 같습니다. 왜냐하면, 그 재료로 셀실험도 하고, 나중엔 동물실험까지도 해야 합니다. 재료가 엉망이 되는 순간 모든 실험들은 거짓이 되어버려서, 사명감을 갖고 했는데 지금까지도 좋아하게 되었습니다. 제가 도움을 드릴 수 있는 부분 중 가장 자부심을 갖고 할 수 있는 부분이기도 합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
학위를 시작하면 저처럼 장기 프로젝트를 진행할 수도 있고, 많은 자괴감이 들 때가 있습니다. 자존감이 수심아래(0M)로 수직하강 할 때도 있었습니다. 예를 들면, 이번 논문관련 프로젝트를 시작하고 4년정도의 시간이 걸렸습니다. Conditional knock-out 마우스 모델을 쓰면서, 시간의 개념이 주관적이게 변해버렸기 때문입니다. 1년차엔 희망과 설렘으로 시작했다가 2년차엔 다른 사람들이 내이야기를 들어줄까를 반문하고, 3년차엔 무엇이 됐든 끝났으면 좋겠다를 되뇌이고, 4년차엔 누가 브레이크를 걸어줬음 좋겠다를 생각하면서 숨죽여서 울었던 것 같습니다. 외로운 싸움일수도 있지만 결국엔 끝에 다다를수 있었던 것은 제 주변사람들의 도움이었습니다. 학문이 외로울수록 성과가 있는 사람도 있겠지만, 제가 생각했던 학문은 많은 사람들의 관심과 도움이 조합되어서 내 연구에 반영될 때 성과로 나오는 것 같습니다. 스스로가 주인공이 되어 개척하여 나가야 하며, 그 과정이 삶과 다르지 않음을 알아줬으면 좋겠습니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 연구하고 있는 암 미세환경에서의 섬유 아세포는 일반적인 암보다는 해결되지 않은 의문점이 많습니다. 암을 행동하게 만드는 역할을 함에도 불구하고 실질적으로 국내에서는 fibroblasts에 대한 연구가 활발하지 않음이 아쉽습니다. 저는 cancer와 stromal interaction을 관심을 갖고 있었는데 현재 진행하고 있는 프로젝트에서 일부를 연구하고, 더 넓은 곳에서 다양한 실험적 접근을 경험하고자 떠나려고 합니다. 사실 전 제 논문을 읽었을 때 저만의 "결"이 느껴지는 연구를 하고 싶단 생각을 많이 하고 있습니다. 첫 페이지부터 마지막 페이지가 되는 순간도 다음이야기가 궁금해지게 하는 연구자가 되도록, 나만의 결을 가지도록 노력할 겁니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
이번 논문을 하면서 각 분야 사람들의 직관이 많은 영향을 주었기 때문에 모두에게 감사 드린다고 인사하고 싶습니다. Transgenic mouse model을 쓰면서, 너무도 몰랐던 분야에 도움을 주셨던 툴젠 구옥재 박사님 (아직도 박사님의 가르침은 잊지 못하고 있습니다)과 프로젝트를 진행하면서 무리한 부탁도 서슴지 않고 나의 일인 것처럼 받아들이고 신경 써줬던 저희 실험실에서 유쾌함을 가져다 주신 이은명 박사님 (이번 논문 하면서 박사님 앞에서 보였던 눈물을 잊지 못합니다)과 따뜻한 마음을 가지셔서 늘 내 맘처럼 힘들어 해주고 응원해줬던 오유정 선생님께 너무너무 감사합니다. 논문을 진행하면서 KAIST 신동관 박사님과 조광현 교수님께서도 연구에 방향에 대해 많은 디스커션을 해주셨고 따뜻한 말들을 더해주셔서 끝이 날수 있었던 것 같습니다. 또한 부족한 제 옆에서 고생하고 있는 후배 혜민이도 고마움을 표하고, 지난 몇 년의 시간동안 옆에서 선배이기도 하고 때론 친구같이 서로 힘듦을 이겨냈던 이근우박사에게도 자축을 건네면서, 오랫동안 제 맘속에서 과학적 마인드를 갖게 해줬던 김석형 교수님께 경의를 표합니다. 교수님이 제 옆에 없었다면 그 어떠한 발견들도 우주 속의 먼지가 되었을지도 모릅니다.
CURRICULUM VITAE
(Last updated: 2019-10-21)
So-Young Yeo, Ph.D.
PERSONAL INFORMATION
Name : So-Young Yeo
Date of birth : Aug. 03, 1987
Nationality : Republic of Korea
E-mail : soyoung433@gmail.com
CURRENT AFFILIATION
Postdoctoral Researcher
Department of Health Science and Technology
Samsung Advanced Institute for Health Science and Technology(SAIHST)
Sungkyunkwan University
Seoul 06351
Republic of Korea
EDUCATION AND WORK EXPERIENCE
August 2016 ~ Present Postdoctoral Researcher
Department of Health Science and Technology
Sungkyunkwan University
March 2013 ~ August 2016 Ph.D. in Health Sciences and Technology
Sungkyunkwan University, Seoul, Korea
February 2011 ~ March 2013 Research Assistant
Molecular pathology Lab
Samsung Medical Center, Seoul, Korea
March 2006 ~ February 2011 B.S. in Life Science
Sahmyook University, Seoul, Korea
PUBLICATIONS
• Yeo, S. Y.*, K. W. Lee, D. Shin, S. An, K. H. Cho and S. H. Kim, "A positive
feedback loop bi-stably activates fibroblasts", Nature Communications, 9, 3016
(2018). (* The first three authors are equally contributed)
• Lee, H. M., E. Lee, S. Y. Yeo, S*. Shin, H. K. Park, D. H. Nam and S. H. Kim, "Drug repurposing screening identifies bortezomib and panobinostat as drugs targeting cancer associated fibroblasts (CAFs) by synergistic induction of apoptosis.", Invest New Drugs, 36, 545-560 (2018). (* The first three authors are equally contributed)
• Yeo, S. Y.*, S. Y. Ha, K. W. Lee, Y. Cui, Z. T. Yang, Y. H. Xuan and S. H. Kim, "Twist1 is highly expressed in cancer-associated fibroblasts of esophageal squamous cell carcinoma with a prognostic significance.", Oncotarget, 8, 65265-65280 (2017). (* The first three authors are equally contributed)
• Yang, Z. T., S. Y. Yeo, Y.* X. Yin, Z. H. Lin, H. M. Lee, Y. H. Xuan, Y. Cui and S. H. Kim, "Tenascin-C, a Prognostic Determinant of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.", PLoS One, 11, e0145807 (2016). (* The first three authors are equally contributed)
• Lee, K. W., S. Y. Yeo*, C. O. Sung and S. H. Kim, "Twist1 is a key regulator of cancer-associated fibroblasts ", Cancer Research, 75, 73-85 (2015). (* The first three authors are equally contributed)
• Yeo, S. Y.*, S. Y. Ha, E. J. Yu, K. W. Lee, J. H. Kim and S. H. Kim, "ZNF282 (Zinc finger protein 282), a novel E2F1 co-activator, promotes esophageal squamous cell carcinoma.", Oncotarget, 5, 12260-12272 (2014). (* The first two authors are equally contributed)
• Ha, S. Y., S. Y. Yeo, Y. H. Xuan and S. H. Kim, "The prognostic significance of cancer-associated fibroblasts in esophageal squamous cell carcinoma.", PLoS One, 9, e99955 (2014).
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